Диагностическая тактика при повышении аланиновой

19.11.2014

HCV является РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству Flaviviridae [4]. HCV реплицируется в цитоплазме гепатоцитов, но прямым цитопатическим эффектом не обладает. Стойкие инфекции, по-видимому, предполагают быструю репликацию вируса и непрерывное распространение его от клетки к клетке наряду с недостаточным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-антигены. Репликационная способность HCV варьирует от 1010 до 1012 вирионов в день [5]. Такая стремительная репликация является причиной мутаций в геноме РНК при отсутствии коррекции ошибок [6]. Известно 6 генотипов и более чем 50 подтипов вируса [7]. Такие частые мутации и многочисленные подтипы вируса затрудняют поиск вакцины против вирусного гепатита С.

Основным путем инфицирования является внутривенное введение наркотиков. Вирусным гепатитом заражены приблизительно 60 % наркоманов. Каждый четвертый больной ВИЧ коинфицирован HCV [2]. Гемотрансфузии продолжают играть важную роль лишь в регионах, где не проводится должного тестирования донорской крови, либо в том случае, когда пациент регулярно получает препараты крови, например при гемофилии [8]. Меньшее значение имеют половой и вертикальный пути распространения, пирсинг, татуировки, шрамирование, а также инфицирование при медицинских манипуляциях. Вероятность заражения медицинских работников при проколе кожи иглой, контаминированной кровью больного вирусным гепатитом С, невелика: порядка 1 : 30 [4].

После инкубационного периода (2–6 нед.) развивается острый гепатит [2]. Вероятность постановки диа­гноза в этот период невелика, так как в большинстве случаев (70–80 %) острый гепатит С протекает бессимптомно [9]. Около 20–30 % взрослых с острым гепатитом С могут иметь клинические симптомы, которые чаще появляются на 3–12-й нед. после инфицирования [10, 11]. Симптомы могут быть такими: недомогание, слабость, анорексия, желтуха. На 2–8-й неделе после инфицирования возрастает уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и зачастую достигает уровня более чем 10 верхних границ нормы. РНК HCV может быть обнаружена в сыворотке спустя 1–2 недели после инфицирования [11, 12]. Острый гепатит С может протекать тяжело, но случаи фульминантного гепатита редки [13].

У 80–85 % взрослых острый гепатит С трансформируется в хронический. Тонкие механизмы, определяющие хронизацию, пока неизвестны, но среди наиболее вероятных называют генетически детерминированные факторы, определяющие иммунный ответ на вирус и степень гетерогенности вирусспецифических белков [14–16].

Хронический вирусный гепатит С характеризуется персистенцией РНК HCV в крови по крайней мере в течение 6 месяцев после наступления острой инфекции. И только у 15–25 % пациентов, перенесших острый гепатит, РНК вируса в крови не определяется и уровень АЛТ возвращается к норме.

Трансформация острого гепатита С в хронический зависит от многих факторов, включая возраст на момент инфицирования, пол, этническую принадлежность и развитие желтухи в ходе острой инфекции [1].

Факторы риска развития хронической HCV-инфекции:
— возраст на момент инфицирования > 25 лет;
— мужской пол;
— отсутствие желтухи или других симптомов в течении острой инфекции;
— афроамериканская популяция;
— ВИЧ-инфекция;
— иммуносупрессия.

У части больных (примерно у каждого 5-го) хронический гепатит прогрессирует в цирроз печени (ЦП). Однако прогрессирование HCV-инфекции в цирроз ускоряется при наличии факторов риска [1]. Еще в 1993 г. M. Takahashi и соавторы доказали, что вероятность трансформации гепатита в цирроз зависит от прогноза гистологической активности гепатита и выраженности фиброза [17]. Так, персистирующий гепатит трансформируется в активный в течение 10 лет примерно у 25 % больных при отсутствии риска развития цирроза. В то же время вероятность прогрессирования хронического активного гепатита в цирроз за тот же срок составляет около 71 % [1]. Декомпенсация цирроза, а также гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) являются основными причинами смерти больных при HCV-инфекции. Подобная последовательная трансформация острого гепатита в хронический, ЦП и ГЦК называется естественным течением ВГС [2, 18].

Факторы риска прогрессирования фиброза печени:
— употребление алкоголя (мужчины > 30 г/день, женщины > 20 г/день);
— возраст на момент инфицирования > 40 лет;
— мужской пол;
— высокая степень воспаления и фиброза при биопсии печени;
— коинфекция ВИЧ или HBV;
— коморбидные заболевания.

Время от момента инфицирования HCV и до развития клинически значимых проявлений заболевания печени варьирует. В многократных исследованиях попытались измерить время от момента инфицирования HCV до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В большинстве случаев время инфицирования остается неизвестным. С другой стороны, у пациентов, у которых HCV-инфекция обусловлена единственным переливанием крови или хирургическим вмешательством, возможно установить более точные временные интервалы от момента инфицирования до развития цирроза и ГЦК. В одном из исследований Tong и соавт. продемонстрировали, что время развития цирроза у больных хроническим посттрансфузионным гепатитом С составляет 21 ± 10 лет [19]. В этом же исследовании Tong и соавт. показали, что время от момента инфицирования до момента диагностирования HCV-инфекции — 28 ± 11 лет [19]. В европейском исследовании Castells и соавт. показали, что время развития цирроза и ГЦК составляло 24 года и 27 лет соответственно [20]. Как только цирроз печени установлен, ГЦК развивается в течение года у 1–4 % больных [21–27]. Японские ученые сообщают о более высоких цифрах — 5–7 %. Таким образом, при инфицировании в молодом возрасте (около 20 лет) смерти от заболевания печени, ассоциированного с HCV-инфекцией, следует ожидать в возрасте после 50 лет [2].

Коинфекции HCV (ВИЧ или HBV) являются существенными факторами риска для развития фиброза печени. Коинфекция HCV и ВИЧ особенно распространена среди больных гемофилией и инъекционных наркоманов. У ВИЧ-серопозитивных пациентов с низким уровнем лимфоцитов CD4 фиброз печени, обусловленный HCV-инфекцией, ускоряется [28–30]. И наоборот, HCV-инфекция ускоряет прогрессирование ВИЧ в СПИД [31]. Точно так же коинфекция HCV и HBV связана с более высоким риском прогрессирования в цирроз печени.

Роль коморбидных состояний — важный компонент в течении HCV-инфекции. В некоторых исследованиях показано, что иммунодепрессия ассоциирована с более тяжелым повреждением печени при HCV-инфекции. Пациенты с дефицитом иммуноглобулина или с пересаженным органом имеют более высокий риск прогрессирования HCV-инфекции в цирроз печени в сравнении с иммунокомпетентными пациентами [29, 32, 33]. Инсулинорезистентность, по-видимому, связана с прогрессированием фиброза и снижением ответа на терапию HCV-инфекции [34–37].

Принципиально важным отличием естественного течения вирусного гепатита С от гепатита В является необходимость ЦП как предпосылки для развития ГЦК [2]. По данным Kiyosawa и соавт. [38], цирроз был документирован у 18 из 21 больного с посттрансфузионным гепатитом С и ГЦК. У 3 пациентов, у которых не было клинически очевидных признаков цирроза, на аутопсии были выявлены распространенный фиброз и нарушение архитектоники печени. Это позволило авторам утверждать, что ГЦК является непосредственным продолжением ЦП. Дополнительная серия аутопсий позволила сделать вывод, что у 10 % пациентов, погибших от осложнений ЦП, вызванного вирусом гепатита С, была и ГЦК. Примерно с такой же частотой выявляют и ГЦК в удаленной при трансплантации печени. Столь высокая связь между ЦП и ГЦК при ВГС объясняется тем, что именно узловая трансформация при ЦП является необходимой предпосылкой развития ГЦК. Чаще всего ГЦК развивается при наличии узлов с выраженной клеточной дисплазией. Если их размер превышает 2 см, они хорошо визуализируются при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии печени. В каждом четвертом случае в таких узлах может быть ГЦК [2].

Представление о естественном течении вирусного гепатита С включает понятие о естественном течении вирусного гепатита С с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Около 30 % пациентов имеют стойко нормальный уровень АЛТ в результате 3 последовательных измерений на протяжении 6 мес. [39]. Ранее считалось, что фиброз у этой группы пациентов если и прогрессирует, то крайне медленно, а цирроз как следствие обычно не является состоянием, ограничивающим продолжительность жизни больных хроническим ВГС. Однако, как показывает практика, у каждого 4–5-го больного со стойко нормальным уровнем АЛТ в течение 1–10 лет возможно тяжелое обострение гепатита [2]. В одном из исследований Puoti и соавт. наблюдали 880 больных хроническим ВГС с персистентно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 3–18 мес. Авторы продемонстрировали, что частота повышения АЛТ в данной группе пациентов составляла 21,5 % [40]. Подобное исследование было выполнено Tsuji и соавт., которые наблюдали 120 пациентов с исходно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 10 лет. Рузультаты исследования показали, что частота повышения АЛТ соответствовала 27,4 % [2]. Как правило, изменения печени у больных с колеблющимся уровнем АЛТ более выражены, чем у пациентов со стойко нормальной активностью сывороточных трансаминаз. Однако более чем у 80 % таких больных при биопсии печени выявляют морфологические критерии хронического ВГС [40]. Таким образом, принято различать естественное течение у больных с постоянно нормальным уровнем сывороточных трансаминаз при «мягком» хроническом ВГС, гепатите с умеренной активностью и при выраженном фиброзе и циррозе печени [2]. В настоящее время все еще дискутируются вопросы относительно определения понятия о естественном течении и оптимальной тактике ведения пациентов с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Очевидно, что единственным способом мониторинга таких больных может быть только био­псия печени. Если у пациента стойко нормальный уровень транс­аминаз или «мягкий» гепатит без признаков фиброза печени и лечение не показано, биопсию нужно выполнять каждые 3–5 лет [2]. Хотя осложнения биопсии при современной технике ее проведения встречаются не часто, все-таки при повторных манипуляциях риск возникновения побочных эффектов выше. По этой причине постоянно ведутся поиски альтернативных неинвазивных методов оценки фиброза печени.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и другие виды визуализации, такие как КТ или МРТ, могут быть использованы в диагностике цирроза исходя из наличия увеличенной селезенки при этом состоянии, небольших узлов в печени, асцита и расширения вен внутри брюшной полости [41].

В дополнение лучевые методы могут помогать в диагностике ГЦК. Однако УЗИ во многом зависит от опытности врача-оператора, в то время как КТ и МРТ являются очень дорогими исследованиями. Дополнительно к этому необходимо указать, что наличие повышенной эхогенности печени при УЗИ не позволяет отличать печеночный стеатоз от фиброза, более того, доступные в настоящее время техники визуализации не способны определить, насколько выражен фиброз, и не обладают достаточной чувствительностью для диагнос­тики раннего цирроза [41]. Из наиболее перспективных методов исследования следует упомянуть эластометрию печени. Для этого используется прибор с комбинированным излучением ультразвукового диапазона частотой 50 Гц, позволяющий определить эластичность ткани печени. Развиваются и методы биохимической биопсии, основанной на использовании различных комбинаций непрямых маркеров фиброза (АЛТ, АСТ, альбумин, ГГТП, холестерин и др.), которые лежат в основе различных индексов фиброза (FibroTest, FibroIndex, FIB-4, APRI, PGA, PGAA, Forns, MDA, GUCI и др.). Недостатком всех этих методов является диа­гностика только крайних степеней фиброза и невысокая частота совпадений с результатами биопсии. Исключение составляет FibroTest, который является наиболее адаптированным к морфологическим шкалам, однако использование его все еще ограниченно.

Таким образом, в последнее время наметился значительный прогресс в неинвазивных исследованиях фиброза печени. Однако ни один из выше­упомянутых тестов не может заменить гистологического исследования печени с целью установления стадии заболевания, и не предвидится, что это будет сделано в ближайшем будущем.

Хронический ВГС прогрессирует медленно и, согласно результатам био­псии, может быть классифицирован как «мягкий», умеренный и тяжелый. Большинство исследователей сходятся во мнении, что гепатит с течением времени прогрессирует, однако темпы развития фиброза могут отличаться, в том числе и в зависимости от исходной гистологической картины [2].

По данным Ghany и соавт. [42], вероятность прогрессирования заболевания выше у больных с высокой активностью АЛТ на момент первой биопсии. Тем не менее у пациентов со стойко нормальным уровнем АЛТ гепатит также прогрессирует, хотя и медленнее (22,5 против 43 % при повышенной АЛТ) [43].

Причем формирование тяжелого фиброза/цирроза происходит практически исключительно у больных с повышенной концентрацией АЛТ: его кумулятивная частота составляет > 50 % при интервале между биопсиями 8 лет и > 70 % — 10 лет [43]. Максимальный риск развития цирроза — у больных с начальным фиброзом и повышенным уровнем АЛТ на момент первой био­псии. На течение заболевания влияют также возраст на момент установления диагноза, прием алкоголя, некровоспалительная активность гепатита, наличие стеатоза [44–47]. Никакого значения не имеют генотип вируса и вирусная нагрузка [48].

Единственным методом, препятствующим прогрессированию хронического ВГС в ЦП и ГЦК, является этиотропная терапия. Но ее эффективность ограниченна и не превышает в среднем 50–60 %. В связи с этим возникает закономерный интерес к естественному течению гепатита у больных, у которых терапия оказалась неэффективной или рецидив развился после ее окончания. Каких-либо систематических данных на этот счет нет, поскольку долговременные последствия терапии (такие как снижение риска развития ЦП и ГЦК) достаточно сложно задокументировать [2]. Однако результаты биопсий, проведенных до и после лечения, свидетельствуют, что гистологическое улучшение наблюдается гораздо чаще, нежели устойчивый вирусологический ответ. Это не исключает того, что терапия интерфероном и рибавирином может снижать риск развития ЦП и ГЦК независимо от результатов лечения [2].

Список литературы / References

1. Stephen L. at al. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection // International Journal of Medical Sciences. — 2006. — 3(2). — 47-52.

2. Зайцев И.А., Кириенко В.Т. и соавт. Естественное течение вирусного гепатита С // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 6(26).

3. Alberti A. Hepatitis C. Epidemiolodgy Update // Pegintron Investigatiors' Update Meeting. — Barcelona: Spain, 2002.

4. Lauer G.M., Walker M.D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 41-52.

5. Neumann A.U. et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. — 1998. — 282(5386). — 103-7.

6. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes // Semin. Liver Dis. — 1995. — 15(1). — 41-63.

7. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C 2002 (June 10–12, 2002) // Gastroenterology. — 2002. — 123(6). — 2082-99.

8. Sherlock S. Viral hepatitis C // Curr. Opin. Gastroenterol. — 1993. — Vol. 9. — Р. 341-348.

9. McCaughan G.W. et al. Clinical assessment and incidence of hepatitis C RNA in 50 consecutive RIBA-positive volunteer blood donors // Med. J. Aust. — 1992. — 157(4). — 231-3.

10. Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome // Semin. Liver Dis. — 2000. — 20(1). — 17-35.

11. Thimme R. et al. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection // J. Exp. Med. — 2001. — 194(10). — 1395-406.

12. Farci P. et al. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1991. — 325(2). — 98-104.

13. Farci P. et al. Hepatitis C virus-associated fulminant hepatic failure // N. Engl. J. Med. — 1996. — 335(9). — 631-4.

14. Heydtmann M., Shields P., McCaughan G., Adams D. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 14, № 3. — Р. 279-287.

15. Sarobe P., Lasarte J.J., Casares N. et al. Abnormal priming of CD4 [+] T cells by dendritic cells expressing hepatitis C virus cor and E1 proteins // J. Virol. — 2002. — Vol. 76, № 10. — Р. 5062-5070.

16. Tanno H., Fay O., Fay F., Sapene C. Absence of relapse in patients with type C chronic hepatitis (Abst) // J. Hepatol. — 1992. — Vol. 16. — Р. 600.

17. Takahashi M., Yamada G., Miyamoto R. et al. Natural course of chonic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. — 1993. — Vol. 88, № 2. — Р. 240-243.

18. Di Biscegli A.M. Natural Hystory of Hepatitis C: Its Impact on Clinical Management // Hepatology. — 2000. — Vol. 31, № 4. — Р. 1014-1018.

19. Tong M.J. et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C // N. Engl. J. Med. — 1995. — 332(22). — 1463-6.

20. Castells L. et al. Long interval between HCV infection and development of hepatocellular carcinoma // Liver. — 1995. — 15(3). — 159-63.

21. Serfaty L. et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis // Hepatology. — 1998. — 27(5). — 1435-40.

22. Fattovich G. et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis // Hepatology. — 1995. — 21(1). — 77-82.

23. Nishiguchi S. et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis // Lancet. — 1995. — 346(8982). — 1051-5.

24. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A.L. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission // Hepatology. — 1998. — 28(2). — 562-7.

25. Degos F. et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death // Gut. — 2000. — 47(1). — 131-6.

26. Chiba T. et al. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis // J. Gastroenterol. — 1996. — 31(4). — 552-8.

27. Bruno S. et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study // Hepatology. — 1997. — 25(3). — 754-8.

28. Ragni M.V. and Belle S.H. Impact of human immunodeficiency virus infection on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. — 2001. — 183(7). — 1112-5.

29. Benhamou Y. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group // Hepatology. — 1999. — 30(4). — 1054-8.

30. Di Martino V. et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study // Hepatology. — 2001. — 34(6). — 1193-9.

31. Lesens O. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection // J. Infect. Dis. — 1999. — 179(5). — 1254-8.

32. Bjoro K. et al. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin // N. Engl. J. Med. — 1994. — 331(24). — 1607-11.

33. Berenguer M. et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years // J. Hepatol. — 2000. — 32(4). — 673-84.

34. D'Souza R., Sabin C.A., Foster G.R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — 100(7). — 1509-15.

35. Fartoux L. et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C // Gut. — 2005. — 54(7). — 1003-8.

36. Romero-Gomez M. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. — 2005. — 128(3). — 636-41.

37. Muzzi A. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. — 2005. — 42(1). — 41-6.

38. Kiyosawa K., Sodeyama T., Tanaka E. et al. Interrelation ship of blood transfusion, non A, non B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — Р. 671-675.

39. Conry-Cantilena C., VanRaden M., Gibble J. et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334, № 26. — Р. 1691-1696.

40. Puoti C., Castellacci R., Mantagnese F. et al. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels; the ltalian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC) // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37, № 1. — Р. 117-123.

41. Mathiesen U.L., Franzen L.E., Aselius H. et al. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnormalities of liver transaminases // Dig. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — Р. 516-522.

42. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis G // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. — Р. 97-104.

43. Hui C.K., Belaye T., Montegrande K., Wright T.L. A comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis C between persistently normal and elevated transaminase // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — Р. 511-517.

44. Friedenberg F., Pungpapong S., Zaeri N., Braitman L.A. The impact of diabetes and obesity on liver histology in patients with hepatitis C // Diabetes Obes. Metab. — 2003. — Vol. 5. — Р. 150-155.

45. Ohata K., Hamasaki K., Toriyama K. et al. Hepatic steatosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — Р. 3036-3043.

46. Shiffman M.L. Natural history and risk factor for progression of hepatitis C virus disease and development of hepatocellularcancer before liver transplantation // Liver Transpl. — 2003. — Vol. 9. — Р. S14-S20.

47. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37. — Р. 837-842.

48. Marcellin P. Management of Patients with Viral Hepatitis. — Paris: APMAHV, 2004. — 300 р

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/12891